Blood：去甲基化治疗惨败后，MDS应如何治疗？

去自由功能表征防生素 （HMAs） 索勒胚生可作碱和地西他丰是胰脏骨髓反常综合症（MDS）的常规防生素，低毒 、可其不会肾脏学愈来愈佳（HI）和延展老年患儿猎食，但不能移除克隆，如不与造血干细胚膜移植版（HSCT）为首亦不能大治愈MDS。临床实践里面，HMAs有防生素里面在在体并能长期维系防生素里面在在体的MDS 患儿不足一半，一般而言必即可维系6-24个翌年，开刀难大治患儿的猎食很短。意大利Santini教授在BLOOD时代周刊以4份病症展开了对HMA惨败MDS防生素的简略阐述。病症1；还有无用药成果情况下，如何防生素HMA惨败患儿？（颇高危MDS）患儿女，70岁，IPSS里面危II MDS，伴多系骨髓反常（三体8和18%胰脏【BM】重构细胚膜，SRSF2和ASXL1变异），加入用药成果不能接受8在在隔常规静脉注射索勒胚生可作碱+艾曲波托防生素，结果里面表征粒细胚膜增大，白细胚无愈来愈佳，胰脏重构细胚膜轻度增大，患儿无肺炎，一般长时在在好。后期随访推断出外周血重构细胚膜4%，胰脏重大突破为30% 重构细胚膜。当时并无方面用药成果，患儿Sorror评价＜3，亦无匹配HLA供者。2个翌年后，该患儿单单现不堪重负白细胚增大，不能接受半相合移植版，移植版前没防生素，行氟伊泽尔丰+白消安+噻替派格式化。移植版成功，1级急表征GVHD，慢表征GVHD无即可麦考酚酯、环胚素和环磷酰酰防生素。2个翌年内，该患儿血细胚膜小数恢复较长时在在段，胰脏内无重构细胚膜，Karnowsky评价90%。该患儿HMA惨败后重大突破为AML，以颇高龄且病因没高度集里面长时在在下不能接受移植版防生素，再次赢取16个翌年猎食。因此，很有一点反思移植版在此类患儿里面的效用。病症2；还有无用药成果情况下，如何防生素HMA惨败患儿？ （低危MDS）患儿女，80岁，诊断MDS伴多系骨髓反常，三体8，4% BM重构细胚膜，IPSS INT-1，IPSS-R 里面危，常常即可输血。红细胚膜生成刺激剂（ESA）防生素2个翌年无效，界定为难大治，不能接受索勒胚生可作碱100 mg/m2皮射3个翌年，无HI，不能接受9个翌年常规静脉注射索勒胚生可作碱防生素，病因稳定12个翌年后Hb和ANC再次增大，疑为重大突破，胰脏穿刺及活检却说胰脏骨髓以致于减低，但重构细胚膜没减少，细胚膜遗传学家却说三体8，一新推断出del5q，予胆红素防生素，Hb短暂较长时在在段后又即可输血防生素。坎那度酰10mg/d防生素6个翌年后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细胚160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻凝损害。低风险MDS病症患儿对ESAs防生素有里面在在体即可要接下来时在在段，用于HMA前至少即可防生素8周，HMA惨败后要重一新以外面评量胰脏及细胚膜遗传学家，或许不会有一一新推断出。长期HMAs防生素较少其不会胰脏低骨髓，反常克隆骨髓使得凋亡防生素有了机不会。HMAs防生素经营管理HMAs防生素里面即可完成经营管理以尽量减少防生素惨败，包含正确的防生素静脉注射、用于拟议、评量时在在段和明确细菌表征界定等。上甫里面的病症2过以前地确认了防生素惨败。评量时在在段MDS防生素里面在在体的再度评量结果应在常规静脉注射地西他丰20mg/m2/d×5天 每4周，或索勒胚生可作碱75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6在在隔后，过以前评量或许无法检测单单或许单单现的防生素里面在在体，而HMAs防生素里面在在体大之外在4－6在在隔时赢取，也或许愈来愈晚。过以前终止防生素可致防生素里面在在体快速忽视，再次HMAs防生素一般而言无效。HMA防生素期在在即可密切随访，一般而言只用简单天气预报应该再次发生不堪重负血细胚膜增大和/单单现重构细胚膜。胰脏评量在在隔≥6个翌年，如有疑为重大突破可日前评量。静脉注射和用于拟议虽然几种HMAs供应量和用于拟议已完成过评量，但各研究成果得单单的结果相互矛盾，且却是大型随机研究成果数据。加强HMA防生素队内防生素时，经验表征将HMAs与其他防生素如核糖去乙酰化酶功能表征剂、来那度酰或细胚膜可作为首，对结果并无显著愈来愈佳效用。现有有3期研究成果将HMAs与pevonedistat或venetoclax为首用于队内防生素MDS。HMA细菌表征界定即使HMA防生素拟议正确、疗程有限，仍不会发生防生素惨败：（1）原发细菌表征：防生素后无HI，重大突破为AML（＞20% BM重构细胚膜），或重大突破为愈来愈颇高危MDS，或防生素4-6在在隔病因仍为稳定，或胰脏低骨髓且以外血细胚膜增大；（2）表征疾病细菌表征：初始赢取防生素里面在在体 （CR、mCR、PR、HI）并维系防生素，无防生素里面断或防生素在在隔＞5周，单单现上述任何体现即为细菌表征。无论是低危还是颇高危MDS，索勒胚生可作碱或地西他丰防生素均可单单现细菌表征，细菌表征后防生素有一点进一步研究成果，但HMAs细菌表征自由功能表征尚为不明确，如果去自由功能表征是HMAs主要效用自由功能表征，就即可茹其关心凝小调节。DNA自由功能表征DNA去自由功能表征或主因自由功能表征模式与HMAs防生素里面在在体却是方面表征，Santini教授认为CMML地西他丰防生素里面在在体可通过基线自由功能表征区域内（DMRs）假设是细菌表征或防生素敏感。DMRs并非位于启动子，而是位于增强子和基因在在区域内，原发和表征疾病HMA细菌表征的凝小遗传学家转变应该相同有待进一步证实。研究成果看单单，造血前体细胚膜（HPC）在在隔相对运动与索勒胚生可作碱原发细菌表征有关，由整联蛋白a5信号途径抑制，这或许成为防生素靶标。HMAs即便有效也不能铲除克隆造血，但可恢复低变异承受HPC的功能表征造血，主要是因为转变了HPC亚克隆结构上。遗传可作质重置酶和膜水路子受累也可不良影响HMA防生素里面在在体，推测与遗传可作质-三磷酸一新陈代谢有关，进而引发地西他丰+胚生可作碱脱氨酶功能表征剂的技术的发展。HMAs防生素里面在在体和体变异90%的MDS赢取表征体变异不会不良影响凝小遗传学家、驱动MDS病理生理学和HMA防生素里面在在体/细菌表征。TET2变异与DNA主因自由功能表征和HMA防生素里面在在体方面，但与OS牵涉到。DNMT3A变异与去自由功能表征同时假定时仅与HMA 防生素里面在在体方面，所以DNA自由功能表征比例是变异不良影响HMA敏感表征的因素。ASXL1变异可假设防生素里面在在体不佳和OS，TP53变异同所发与缺失结果方面。10天的地西他丰防生素可其不会所有TP53变异病症的防生素里面在在体，看单单HMA敏感或许与TP53功能损害有关。特异体变异不不良影响HMAs的防生素决策，但可提醒采用愈来愈强或较弱的防生素作法或是假定剪接体变异时采用特异表征功能表征剂防生素。病症2有ASXL1变异，移植版或许是最佳自由选择。防生素里面在在体假设假设防生素里面在在体和HMAs后猎食极为重要，可以调整个体化的危在旦夕表征防生素。最近有人提单单HMA惨败后假设结果的方法，即HMA后数学模型，包含６个变量：岁数、一般长时在在、复杂细胚膜遗传学家（＞3个反常）、胰脏重构细胚膜＞20%、白细胚小数和输血依赖。该数学模型虽已被证实，但技术的发展尚为不广泛。该数学模型将HMA惨败MDS患儿分为低危和颇高危，里面位OS分别为11.0和4.5个翌年。HMA惨败经营管理HMA惨败后的防生素自由选择很少，推荐用药成果，如果不能方面研究成果则采用拥护防生素、胆红细胚膜生成防生素（ESAs）、HSCT、颇高或低静脉注射防生素、来那度酰和转变去自由功能表征防生素防生素顺序。防生素惨败后完成一一新防生素决策时，必即可完成完善的临床检查、与患儿和其接生者充分讨论、明确患儿其所自由选择、态度和意愿。最佳拥护防生素包含ESAs、胆白细胚生成防生素，可保证之外病症的生活比例级和猎食，茹其适用于长时在在负或有不堪重负肺炎患儿。病症2岁数虽大，但长时在在好且坚持防生素。HSCTMDS患儿多超过70岁，有合并症且以致于虚弱，仅小之外适合移植版，即便供者自由选择愈来愈广泛、格式化拟议风险较年少时亦如此，但HMA惨败后行HSCT的确可延展猎食。回顾表征分析看单单，3年无开刀猎食亲率为23.8%，但TP53变异者在HSCT后猎食极负、开刀较以前，因此必即可权衡此类患儿移植版的风险与获益。颇高静脉注射防生素强AML所发防生素用于HMA惨败后MDS亦有报道，里面位猎食8.9个翌年。近有研究成果报道，307例MDS，31 %IPSS低危组，HMA惨败后拒绝不能接受阿糖胚生可作碱+蒽环类防生素（7+3）、里面颇高静脉注射阿糖胚生可作碱或遗传可作质类似可作防生素，里面位OS 10.8个翌年，ORR 41%。缺失预后因素包含缺失细胚膜遗传学家、岁数≥65岁和里面静脉注射阿糖胚生可作碱，常规静脉注射盐酸法拉丰防生素HMA惨败MDS时危险表征很大。低静脉注射防生素HMA惨败后低静脉注射皮下ARA-C防生素十分优于拥护防生素，却是防生素里面在在体，里面位OS为7.4个翌年。ARA-C与其他防生素为首亦无较好结果，但为首低静脉注射盐酸法拉丰时ORR可达44%，OS为10个翌年。来那度酰低危MDS对ESAs和HMA 防生素细菌表征/难大治时，可再次考虑坎那度酰，即便索勒胚生可作碱惨败后，坎那度酰也可较佳耐受，但在非del5q的MDS只有12%的红系愈来愈佳，OS87个翌年。HMA惨败颇高危 MDS里面，坎那度酰在del5q患儿有较颇高防生素里面在在体亲率（40%），甚至可达CR。颇高静脉注射坎那度酰可其不会33%HMA 难大治MDS达mCR。病症2有del5q克隆，索勒胚生可作碱防生素有里面在在体，虽有血细胚膜增大，但重构细胚膜＜5％。序贯用于去自由功能表征防生素由于HMA惨败后或老年或身体长时在在不佳者却是方面用药成果，因此可再次考虑换用其他去自由功能表征防生素防生素，但结果十分理想，如下甫病症4所示。小型研究成果看单单，索勒胚生可作碱惨败后地西他丰防生素里面在在体_30%，但这些研究成果对HMA细菌表征界定十分精确。索勒胚生可作碱和地西他丰效用自由功能表征有些凝不同，确凿证据提醒索勒胚生可作碱只有插入DNA亦同有防生素效用，与地西他丰效用自由功能表征有重叠。所有病症均看单单，当第二种HMA序贯用于时，延展HMA防生素时在在段可减少防生素里面在在体。病症3；还有HMA惨败后如何自由选择用药成果？患儿男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R颇高危，拒绝不能接受索勒胚生可作碱24个翌年，无肾脏和细胚膜遗传学家里面在在体，结案胰脏却说20%重构细胚膜，核型较长时在在段。患儿PS 2，无体变异，加入guadicitabine3期研究成果，对照组为低静脉注射ARA-C。患儿分入guadecitabine组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一在在隔。防生素耐受较佳，有一定胰脏功能表征，无其他危险表征。一一新去自由功能表征防生素HMAs是首类可愈来愈佳MDS结果的防生素，随后逐渐单单现了一一新去自由功能表征防生素。Guadecitabine（SGI-110）将地西他丰与脱氧鸟生可作碱结合，体内暴露时在在段愈来愈长，对一新发AML和颇高危 MDS有防生素效用。２期研究成果结果初步看单单对HMA惨败后MDS有一定，危险表征与常规HMAs重叠。一新药ASTX727将胚核嘧啶核生可作碱脱氨酶与地西他丰结合，可延展地西他丰稳定表征，1期研究成果里面防生素HMA惨败MDS，ORR32%。病症4；还有HMA惨败后如何自由选择用药成果？患儿女，70岁，诊断MDS-EB II，12在在隔常规静脉注射索勒胚生可作碱防生素后忽视防生素里面在在体，患儿长时在在不佳，外周血重构细胚膜20%，拒绝不能接受3在在隔地西他丰20mg/m2 /d×5天防生素，病痛无愈来愈佳，接下来1在在隔低静脉注射ARA-C后单单现难辨梭状芽胚细菌传染，随后转化为癌症，WBC 140000/µL明显增多，外周血重构细胚膜63%，Hb 6.8 g/dL，白细胚39×109 /L，拒绝不能接受羟基脲2000mg/d增大白细胚膜。变异分析推断出IDH2 R172K变异，加入用药成果，分入恩西地平 100mg/d，28天一在在隔防生素组，此时羟基脲防生素已2周，因传染防菌素防生素。恩西地平防生素8周后WBC恢复较长时在在段，外周血重构细胚膜4%，白细胚较长时在在段，防生素里面无并存综合征，常常仍即可输血，胰脏重构细胚膜13%，多为髓系细胚膜，虽有骨髓反常，但亦有杆状和成熟粒细胚膜。HMA惨败时重一新评量很有必要，或许不会推断出一一新防生素靶标。凋亡防生素IDH2和IDH1功能表征剂恩西地平（AG-221）是口服自由功能表征的变异IDH2功能表征剂，IDH2变异却说于＜10%MDS，恩西地平对MDS有胆并存效用，ORR40-50%，FDA批复其防生素具有IDH2变异的开刀AML。病症4患儿加入3期研究成果，采用IDH1功能表征剂Ivosidenib防生素。虽然MDS伴IDH1/IDH2变异病症实际，但功能表征剂却可产生很颇高的防生素里面在在体亲率。有关恩西地平防生素MDS的研究成果仍在完成里面。剪接体功能表征防生素MDS常有剪接体基因变异，基因型/表型和预后在在有较佳方面表征，因此是十分理想的防生素靶标。RNA剪接功能表征的危险表征里面在在体（主要是双眼危险表征）在E7107的研究成果里面十分明确，但H3B-8800（SF3B复合可作调节剂）的研究成果里面却不能推断出方面危险表征。近期二项研究成果证实，TGFβ功能表征剂luspatercept和sotatercept防生素IPSS-低危MDS（ESA和HMAs难大治）有很好的临床活表征。BCL2功能表征Venetoclax （ABT199）是口服BCL2功能表征剂，主要防生素慢表征淋巴细胚膜癌症，体外对颇高危MDS的前体细胚膜有胆凋亡效用，与低静脉注射防生素或HMA为首可有效防生素开刀AML和MDS，对多线防生素患儿ORR21%。Venetoclax为首索勒胚生可作碱或地西他丰防生素老年初大治AML，CR亲率61%。上述结果胆使了venetoclax防生素HMA惨败MDS的研究成果。多还原酶功能表征Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻碍Polo所发还原酶、Akt和PI3还原酶活表征。研究成果看单单可增大开刀难大治 MDS的胰脏重构细胚膜，与最佳拥护防生素相对，可愈来愈佳HMAs惨败MDS患儿的OS。防体防生素防体检查点PD-1/PD-L1和CTLA-4不良影响T细胚膜重置和防防体，PD-1和CTLA-4在 MDS过解读，茹其是HMA惨败后。因此有用药成果准备评量防体检查点功能表征剂防生素HMA惨败MDS，如德瓦鲁防病毒、伊匹防病毒、纳武利茹防病毒 、阿替利珠防病毒和托博利珠防病毒。索勒胚生可作碱和地西他丰调低防体检查点分子解读，上述HIV单药或与HMAs为首防生素MDS看单单了一定防生素活表征，再度结果仍即可等待。一新防生素脂质体阿糖胚生可作碱和CPX-351已获FDA批复防生素表征疾病AML和MDS，能愈来愈佳耐受表征和正确表征，可再次考虑用于HMA惨败MDS的防生素。其它防生素作法为了维系对HMAs的防生素里面在在体，应再次考虑HMAs维系防生素或加入协同防生素以克服表征疾病细菌表征， 如坎那度酰对索勒胚生可作碱防生素里面在在体忽视患儿有防生素效用，但其他防生素暂无显著。简述HMA惨败后开刀/难大治MDS患儿应再次考虑参加用药成果，同时拒绝不能接受密切随访，因为无论防生素应该有效，都可通过拥护防生素愈来愈佳病痛，此外要与患儿及其接生者简略讨论用药成果的细节，以减少患儿防生素依从表征。现有有很多研究成果防生素用于HMAs惨败 MDS的防生素，虽然之外看单单了防生素潜能，但大之外仍有待进一步评量。HMA防生素惨败MDS 患儿的结果很负，少有防生素自由选择，因此要加强队内HMA防生素经营管理，拒绝不能接受正确的静脉注射和维系防生素，或许不会增大细菌表征发生。HMA惨败后应根据细胚膜遗传学家和分子学自由选择进一步个体化的凋亡防生素。重构里面有：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.